嗎丁啉是否足夠安全，還能繼續(xù)用嗎？

　　“消化不良，找嗎丁啉幫忙”，這是促進(jìn)胃腸動(dòng)力藥物嗎丁啉在電視上活躍多年的廣告語(yǔ)。然而這款家喻戶曉的明星藥，最近卻遭遇了一場(chǎng)圍剿風(fēng)波。近日，一篇題為《這個(gè)藥在美國(guó)是非法藥物，中國(guó)人居然把它當(dāng)成常備藥》的文章在朋友圈刷屏，文章指出，多潘立酮這種胃腸促動(dòng)藥，在國(guó)內(nèi)被不少患者當(dāng)做助消化藥長(zhǎng)期使用，在國(guó)外卻多次被警示甚至建議限制使用，其中西安楊森生產(chǎn)的嗎丁啉（商品名）是其中最著名的代表。這款進(jìn)入中國(guó)已經(jīng)27年的嗎丁啉甚至被描述為“口服一次就可能死人”。嗎丁啉果真如此危險(xiǎn)嗎？消化不良還能用多潘立酮這類藥嗎？

　　國(guó)際上安全警告不斷

　　今年66歲的李先生患有慢性胃病，胃脹、噯氣是三天兩頭就會(huì)出現(xiàn)的老問(wèn)題。為此，李先生也是嗎丁啉的“重度愛(ài)好者”，只要腸胃不舒服，他就喜歡自己去藥店買一盒吃，自我感覺(jué)緩解癥狀的效果也不錯(cuò)。李先生還喜歡把這個(gè)藥推薦給家人和朋友，“廣告都說(shuō)了，恢復(fù)胃動(dòng)力，找嗎丁啉幫忙嘛”。近日，朋友圈里熱轉(zhuǎn)的有關(guān)嗎丁啉的文章，讓李先生陷入了糾結(jié)之中：吃了這么多年的藥，竟有導(dǎo)致心臟驟停和猝死的風(fēng)險(xiǎn)？以后還能繼續(xù)吃嗎？

　　嗎丁啉的藥品通用名是“多潘立酮”。從藥理學(xué)上來(lái)說(shuō)，多潘立酮是一種外周性多巴胺受體的拮抗劑，在胃腸由于功能性消化不良的情況下，通過(guò)受體的拮抗，加速上消化道包括食道的蠕動(dòng)，加快排空速度，被用于治療腹脹、噯氣、早飽、惡心、嘔吐等跟胃動(dòng)力障礙有關(guān)的癥狀。

　　多潘立酮及相關(guān)藥物目前在國(guó)內(nèi)有30多家藥企在生產(chǎn)，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)的嗎丁啉最早進(jìn)入國(guó)內(nèi)，1989年已在中國(guó)上市，并因?yàn)槌晒Φ膹V告宣傳而深入人心。

　　有報(bào)道顯示，在2015年度中國(guó)非處方藥的化學(xué)藥綜合排名，嗎丁啉在消化類藥品中排名第二。西安楊森在回應(yīng)媒體時(shí)也表示，“嗎丁啉在全球擁有超過(guò)37年的安全性（藥物警戒）數(shù)據(jù)，全世界約有超過(guò)14億人次使用過(guò)嗎丁啉�！�

　　歷史如此悠久的一款老牌藥，近日卻陷入了四面楚歌的境地。網(wǎng)絡(luò)多篇文章列出以嗎丁啉為代表的多潘立酮多宗“罪”：包括在美國(guó)是“非法藥物”，被FDA拒之門外；被歐盟多次警示存在導(dǎo)致心律失常等風(fēng)險(xiǎn)，并縮窄了適應(yīng)癥，只被允許用于緩解惡心和嘔吐等。另有文章認(rèn)為，嗎丁啉的安全風(fēng)險(xiǎn)不僅存在于有心臟病史的患者，有的患者“口服一次就可能死人”。

　　這并非嗎丁啉第一次被輿論“圍剿”。2014年4月，歐洲藥品管理局藥物（EMA）警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）完成了對(duì)含多潘立酮藥物的一項(xiàng)評(píng)估工作，建議在全歐盟（EU）范圍內(nèi)變更其使用適應(yīng)癥，主要包括限制這些藥物僅用于緩解惡心和嘔吐癥狀、在兒童使用中限制劑量并根據(jù)體重謹(jǐn)慎調(diào)整劑量，不再用于治療其他適應(yīng)癥，例如脹氣或燒心。隨后，國(guó)內(nèi)多家媒體對(duì)嗎丁啉作為主治“消化不良”的非處方藥物的爭(zhēng)議做了報(bào)道。

　　而有關(guān)多潘立酮的安全風(fēng)險(xiǎn)提示則更早。1985年，上市6年的多潘立酮的安全性問(wèn)題就被提出來(lái)過(guò)，歐洲藥品管理局經(jīng)過(guò)歷時(shí)1年的評(píng)估后，撤銷了嗎丁啉的注射劑，保留了口服制劑。

　　南方日?qǐng)?bào)記者從國(guó)家食藥監(jiān)總局官方網(wǎng)站上檢索也發(fā)現(xiàn)，從2007年開(kāi)始，國(guó)家食藥監(jiān)總局的藥物警戒快訊，曾先后4次轉(zhuǎn)發(fā)國(guó)際上關(guān)于多潘立酮的風(fēng)險(xiǎn)性信息。不過(guò)，并無(wú)針對(duì)多潘立酮的藥品不良反應(yīng)通報(bào)。

　　國(guó)內(nèi)外服用劑量不同

　　和相對(duì)密集的國(guó)際藥物警訊相比，國(guó)內(nèi)消化科醫(yī)生對(duì)多潘立酮片的安全性認(rèn)知卻稍有不同。

　　“關(guān)于嗎丁啉，最近我們消化科的醫(yī)生也在關(guān)注這個(gè)事。但作為一名從醫(yī)30年的消化科醫(yī)生，我還沒(méi)在臨床遇到因吃了嗎丁啉而導(dǎo)致嚴(yán)重心臟不良反應(yīng)的案例�！睆V州市第一人民醫(yī)院副院長(zhǎng)、消化內(nèi)科聶玉強(qiáng)教授指出，嗎丁啉引起心臟不良反應(yīng)的報(bào)道確實(shí)有，但發(fā)生幾率非常低，在一些案例中，也很難百分百把引起不良反應(yīng)的原因歸罪于它。“據(jù)我所知，這類藥物臨床消化醫(yī)生用得不少�！�

　　聶玉強(qiáng)教授介紹，在改革開(kāi)放初期，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上治療胃腸動(dòng)力紊亂的藥物不多，嗎丁啉上市后迎合了這一需要，老百姓對(duì)這個(gè)藥也比較認(rèn)可，其中不乏存在一些“安慰劑”效應(yīng)的可能�！霸诠δ苄晕改c病當(dāng)中，有些屬于心理精神疾病，臨床醫(yī)生對(duì)此認(rèn)識(shí)不足時(shí)，開(kāi)出一些促進(jìn)胃腸動(dòng)力的藥，對(duì)患者來(lái)說(shuō)，相當(dāng)于安慰劑的效應(yīng)。”

　　第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科主任、西京消化病醫(yī)院常務(wù)副院長(zhǎng)吳開(kāi)春教授也持類似的看法。他認(rèn)為，作為一個(gè)用了這么多年、臨床使用量這么大的藥品，是否如媒體報(bào)道有這么大的安全性問(wèn)題，需要慎重對(duì)待�！笆紫龋瑔岫∵�在不同人群中可能有不同的反應(yīng)。其次，歐美人群中的消化不良發(fā)病比較少，相對(duì)于東方人來(lái)說(shuō)對(duì)這個(gè)藥物的需求量沒(méi)那么大，停用的影響不同�！弊鳛橄�化內(nèi)科資深醫(yī)生，吳開(kāi)春教授也表示，他尚未在臨床發(fā)現(xiàn)嗎丁啉不良反應(yīng)的案例。

　　為何在歐洲，多潘立酮被多次警示風(fēng)險(xiǎn)，而使用這類藥物近30年的中國(guó)，關(guān)于多潘立酮的不良反應(yīng)如此之少呢？

　　多名消化內(nèi)科醫(yī)生提到了使用劑量的問(wèn)題。

　　聶玉強(qiáng)教授認(rèn)為，這跟歐洲地區(qū)推薦使用的劑量比較大有關(guān)�！爸袊�(guó)人群多潘立酮的使用劑量低，通常是一次10毫克，一天三次，而歐洲有時(shí)一次就用30毫克�！眳情_(kāi)春教授也認(rèn)為，從推薦劑量來(lái)看，中國(guó)人服用的嗎丁啉劑量比較低，不像歐美國(guó)家推薦的那么高。

　　西安楊森非處方藥事業(yè)部醫(yī)學(xué)事務(wù)和醫(yī)學(xué)教育高級(jí)總監(jiān)李青博士接受南方日?qǐng)?bào)采訪時(shí)介紹，歐盟2014年對(duì)多潘立酮片的安全性和有效性做了一個(gè)再評(píng)估，根據(jù)流行病學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)多潘立酮的心臟風(fēng)險(xiǎn)增加主要在日服用劑量大于30毫克和年齡大于60歲這兩個(gè)人群，因此建議縮短多潘立酮片的治療療程，降低使用劑量�！岸嗯肆⑼�是10毫克一片，歐洲以前的服用劑量是一次吃兩片，一天4次，日服用劑量達(dá)到80毫克，而中國(guó)的推薦劑量是每次一片，一天3次，日服用劑量只有30毫克。從中國(guó)醫(yī)生處方的數(shù)據(jù)顯示，也是一天30毫克，療程在1-2周。從用藥習(xí)慣來(lái)說(shuō)，歐洲和中國(guó)有明顯差異。”

　　我國(guó)不良反應(yīng)低是因?yàn)閳?bào)告失靈？

　　然而也有聲音認(rèn)為，以嗎丁啉為代表的多潘立酮在中國(guó)不良反應(yīng)率低，跟中國(guó)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系不完善有關(guān)。

　　2016年7月，國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布的《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2015年）》顯示，2015年，全國(guó)不良反應(yīng)報(bào)告139.8萬(wàn)份，較2014年增長(zhǎng)5.3%。跟歐美國(guó)家絕大多數(shù)的藥品不良反應(yīng)來(lái)源于制藥企業(yè)不同，我國(guó)八成以上的不良反應(yīng)，仍以醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告為主，藥品生產(chǎn)企業(yè)報(bào)告只占1.4%，經(jīng)營(yíng)企業(yè)報(bào)告占16%，個(gè)人及其他來(lái)源的報(bào)告只占0.4%。

　　對(duì)此，李青認(rèn)為，藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)在我國(guó)正在進(jìn)一步完善中，作為合資企業(yè)，西安楊森有一套成熟的藥物警戒系統(tǒng)，這個(gè)系統(tǒng)和公司全球聯(lián)網(wǎng)，中國(guó)和中國(guó)之外地區(qū)的所有不良反應(yīng)都會(huì)匯集到中心信息庫(kù)�！斑@些不良反應(yīng)報(bào)告來(lái)自醫(yī)生的報(bào)告、關(guān)愛(ài)熱線以及專人團(tuán)隊(duì)定期的文獻(xiàn)檢索等等渠道”。李青指出，從數(shù)據(jù)來(lái)看，中國(guó)關(guān)于嗎丁啉不良反應(yīng)的報(bào)告率和中國(guó)以外的地區(qū)報(bào)告率保持一致，均屬于“非常罕見(jiàn)”級(jí)別。這也意味著，每1萬(wàn)次治療療程中出現(xiàn)不良反應(yīng)的比例小于1次。而“嚴(yán)重不良反應(yīng)”事件的報(bào)告率，中國(guó)要低于中國(guó)以外的地區(qū)，“原因可能跟服用劑量、療程和醫(yī)生處方習(xí)慣等有關(guān)”。

　　李青認(rèn)為，中國(guó)最近十年來(lái)的不良反應(yīng)報(bào)告率已經(jīng)有了大幅度提升。基于單位消耗嗎丁啉量所計(jì)算出的不良反應(yīng)報(bào)告率看，中國(guó)和國(guó)外地區(qū)也是具備可比性的。

　　不過(guò)，對(duì)于西安楊森收集到的國(guó)內(nèi)嗎丁啉不良反應(yīng)具體數(shù)據(jù)，李青以未獲公司授權(quán)為由，未肯透露。

　　屬非處方藥但也最好遵醫(yī)囑

　　對(duì)于像李先生這樣的病患，是否應(yīng)該停止服用嗎丁啉？聶玉強(qiáng)教授認(rèn)為，把嗎丁啉直接跟“猝死”掛鉤太過(guò)夸張，“該藥物現(xiàn)在只有口服制劑和兒童用的懸混制劑，臨床醫(yī)生認(rèn)為，按照說(shuō)明書使用，還是沒(méi)有問(wèn)題的�！�

　　聶玉強(qiáng)教授指出，是藥三分毒，藥物均存在各種各樣的副作用。作為經(jīng)過(guò)嚴(yán)格審核才能上市的藥物，引起的不良反應(yīng)都是可控的。如果出現(xiàn)致命的不良反應(yīng)，往往會(huì)被監(jiān)管部門要求退市，比如西沙比利事件�！八幬锏氖褂�，要權(quán)衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)。”專家指出，目前國(guó)外對(duì)多潘立酮的警告主要是針對(duì)心臟的風(fēng)險(xiǎn)，有心臟疾病的患者和老年患者要引起注意。

　　“市民需要注意的是，不要以為嗎丁啉是非處方藥，就可以隨意使用，自行購(gòu)買時(shí)一定不要超過(guò)規(guī)定劑量使用，按照說(shuō)明書指示，有心臟病的人群也不要用。同時(shí)服用其他藥物時(shí)，要注意避免藥物之間相互影響的風(fēng)險(xiǎn)，如果把握不好，最好咨詢醫(yī)生或藥師后再服用�！甭櫽駨�(qiáng)教授強(qiáng)調(diào)。

　　吳開(kāi)春教授認(rèn)為，嗎丁啉這類藥物還能不能繼續(xù)用，是否需要像歐美國(guó)家一樣限制使用、禁用或轉(zhuǎn)為處方藥加強(qiáng)監(jiān)管，建議相關(guān)部門可以開(kāi)展這方面的研究。“既然是用了這么長(zhǎng)時(shí)間，而且市場(chǎng)占有量這么大的藥，完全可以由多家大型醫(yī)院聯(lián)合起來(lái)去做一些回溯性的調(diào)查，尋找關(guān)于藥品安全性確切的證據(jù)和數(shù)據(jù)�！�

　　李青透露，關(guān)于嗎丁啉藥品的安全性，CFDA也在要求西安楊森在中國(guó)人群中做流行病學(xué)研究和QT（心電是否異常的一項(xiàng)指標(biāo)）研究。目前這兩個(gè)研究已經(jīng)在開(kāi)展之中。流行病學(xué)研究由企業(yè)跟南北兩家大型醫(yī)院消化科合作，在電子病歷數(shù)據(jù)庫(kù)中做回溯性研究，進(jìn)一步確認(rèn)嗎丁啉在中國(guó)人群中用藥的安全性。另一項(xiàng)是關(guān)于中國(guó)人群中的QT研究。與國(guó)內(nèi)一家大型醫(yī)院專門做臨床藥理研究的基地合作，目的是評(píng)估多潘立酮在中國(guó)人群中對(duì)心臟的安全性。

　　希望到時(shí)候，嗎丁啉是否足夠安全，有一個(gè)更明確的定論。

　　相關(guān)資料

　　CFDA四次發(fā)布多潘立酮藥物警訊

　　◎2007年，加拿大報(bào)道與多潘立酮相關(guān)的心律失常。資料顯示，自1985年1月1日至2006年8月15日，加拿大衛(wèi)生部共收到國(guó)內(nèi)9例與多潘立酮相關(guān)的心律失常報(bào)告。不過(guò)，這份報(bào)告指出，報(bào)告的大多數(shù)病例都并用了其他藥品或伴有其他病史，因此，很難確定這些報(bào)告的因果關(guān)系。

　　◎2012年3月，加拿大衛(wèi)生部再次警告馬來(lái)酸多潘立酮與嚴(yán)重室性心律失常和心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這份報(bào)告指出，研究發(fā)現(xiàn)每日用藥劑量超過(guò)30mg的患者和年齡大于60歲的患者，口服多潘立酮發(fā)生心源性猝死的危險(xiǎn)性較高。

　　◎2014年4月，歐洲藥品管理局藥物（EMA）警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）完成了對(duì)含多潘立酮藥物的一項(xiàng)評(píng)估工作，建議在全歐盟（EU）范圍內(nèi)變更其使用適應(yīng)癥，主要包括限制這些藥物僅用于緩解惡心和嘔吐癥狀，取消了治療脹氣、不適和燒心等癥狀的適應(yīng)癥。并認(rèn)為減少推薦劑量和降低使用療程是多潘立酮風(fēng)險(xiǎn)最小化的關(guān)鍵措施。

　　◎2015年1月，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布通告，稱在加拿大銷售歷史有30年的多潘立酮，會(huì)小幅增加嚴(yán)重室性心律失�；蛐脑葱遭�死的風(fēng)險(xiǎn)。以下人群中觀察到的風(fēng)險(xiǎn)加大：60歲以上老年人；每日使用劑量超過(guò)30mg；存在QT間期延長(zhǎng)危險(xiǎn)因素，包括合并使用可延長(zhǎng)QT間期的藥物或CYP 3A4抑制劑。使用多潘立酮時(shí)，應(yīng)采用最低有效劑量，建議每日劑量不超過(guò)30mg，療程越短越好。

　　獨(dú)家專訪

　　西安楊森接受南方日?qǐng)?bào)專訪——

　　嗎丁啉暫不會(huì)轉(zhuǎn)為處方藥

　　嗎丁啉近日陷入多家媒體的“圍剿”，安全性引發(fā)爭(zhēng)議。8月13日，西安楊森制藥有限公司非處方藥醫(yī)學(xué)事務(wù)和醫(yī)學(xué)教育高級(jí)總監(jiān)李青博士在廣州接受南方日?qǐng)?bào)記者的專訪，就嗎丁啉事件中的爭(zhēng)議，作出回應(yīng)。

　　南方日?qǐng)?bào)（以下簡(jiǎn)稱“南日”）：對(duì)于近期網(wǎng)上對(duì)嗎丁啉的“討伐”，西安楊森如何看待？

　　李青（以下簡(jiǎn)稱“李”）：首先需要澄清的是，多潘立酮最早并非在美國(guó)誕生，而是在楊森的發(fā)源地比利時(shí)研發(fā)成功，并于1978年在比利時(shí)首先注冊(cè)上市。在美國(guó)，出于商業(yè)策略原因考慮，公司從未向FDA申請(qǐng)注冊(cè)，也就不存在被FDA多次拒絕上市的說(shuō)法。

　　南日：為何嗎丁啉在歐美國(guó)家遭到多次風(fēng)險(xiǎn)警戒？

　　李：歐盟2014年對(duì)多潘立酮的安全性和有效性做了一個(gè)再評(píng)估，根據(jù)流行病學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)多潘立酮的心臟風(fēng)險(xiǎn)增加主要在日服用劑量大于30毫升和年齡大于60歲這兩個(gè)人群，因此建議縮短多潘立酮片的治療療程，降低使用劑量。多潘立酮片是10毫克一片，歐洲以前的服用劑量是一天80毫克，一次吃兩片，一天4次，而中國(guó)的推薦劑量是一天30毫克，每次一片，一天3次。從中國(guó)醫(yī)生處方的數(shù)據(jù)顯示，也是一天30毫克，療程在1-2周。從用藥習(xí)慣來(lái)說(shuō)，歐洲和中國(guó)有明顯差異。

　　南日：歐盟要求變更多潘立酮使用適應(yīng)癥，僅用于緩解惡心和嘔吐癥狀，取消了脹氣或燒心的適應(yīng)癥，為何國(guó)內(nèi)不做同樣的更改？

　　李：歐洲縮窄多潘立酮適應(yīng)癥，是因?yàn)闅W洲國(guó)家將消化不良定位為慢性病，用藥需要持續(xù)一個(gè)月以上，與多潘立酮縮短療程的建議沖突，因此取消了這一部分適應(yīng)癥。中國(guó)消化不良治療指南要求多潘立酮服藥時(shí)長(zhǎng)是2-4周，劑量是一天30毫克。從醫(yī)生具體處方分析，醫(yī)生一般也是開(kāi)1-2周的藥，跟指南一致。中國(guó)多潘立酮治療符合低劑量短療程的特點(diǎn)。

　　南日：最近有微信文章認(rèn)為，嗎丁啉“口服一次也可能死人”，沒(méi)有心臟病史的患者服用同樣存在風(fēng)險(xiǎn)，并列舉了國(guó)內(nèi)相關(guān)研究，你們對(duì)此有何回應(yīng)？

　　李：針對(duì)微信公號(hào)“藥評(píng)中心”發(fā)表的《嗎丁啉口服一次就可能死人，廠商為何避而不談》一文，我們對(duì)文章涉及的所有研究和案例做了搜集分析，認(rèn)為上述結(jié)論沒(méi)有理論及數(shù)據(jù)支持。如文章提及的僅有的1例死亡案例，其實(shí)是來(lái)自一篇國(guó)外文章，發(fā)表于1982年Lancet雜志，報(bào)告了一癌癥患者因化療導(dǎo)致的惡心嘔吐接受大劑量（200mg）多潘立酮靜脈給藥治療后，因室性纖顫死亡。

　　南日：西安楊森在嗎丁啉事件中，是否存在不作為？

　　李：西安楊森一直密切關(guān)注對(duì)多潘立酮安全性的各項(xiàng)研究，跟國(guó)家食藥監(jiān)總局（CFDA）也保持密切溝通。在2008年、2011年、2012年、2014年，嗎丁啉已經(jīng)四次更新修訂說(shuō)明書。關(guān)于可能引起心臟不良反應(yīng)的信息，在2012年已經(jīng)更新。

　　南日：有建議認(rèn)為，嗎丁啉應(yīng)轉(zhuǎn)為處方藥監(jiān)管，是否有這種可能？

　　李：這個(gè)問(wèn)題我們也跟藥品監(jiān)管部門有過(guò)交流。目前認(rèn)為按照嗎丁啉說(shuō)明書推薦的劑量和療程使用，安全性和獲益良好，符合OTC藥品的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該還會(huì)繼續(xù)保持這個(gè)狀態(tài)。

　　南日：在嗎丁啉藥物使用方面，能否給公眾一些最新的提醒和建議？

　　李：首先，公眾不必焦慮，中國(guó)人群常規(guī)的用法和用量，與歐洲安全性評(píng)估后的建議是一致的。但任何藥品，即使是OTC藥品，也都需要嚴(yán)格按照說(shuō)明書使用。（記者 嚴(yán)慧芳）