用藥前先測基因，科幻還是現(xiàn)實？

　　很多人有這樣的就醫(yī)經(jīng)驗：在醫(yī)生開處方前，一般會詢問你是否有藥物過敏。但除了少數(shù)已經(jīng)出現(xiàn)過藥物過敏的人，大多數(shù)人對此蒙查查。醫(yī)生會在病歷藥物過敏一欄寫上：未發(fā)現(xiàn)。隨著藥物基因檢測的流行，這一局面將出現(xiàn)改觀。通過對一管血或一口唾液的檢測，現(xiàn)代基因檢測技術(shù)已經(jīng)可以發(fā)現(xiàn)個體對不同藥物的耐受和代謝程度，從而可以避免“一針致聾”等藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)。這一技術(shù)正在進(jìn)入國內(nèi)的公立三甲醫(yī)院，并對臨床醫(yī)生的診療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。不過，業(yè)內(nèi)人士也表示，藥物基因檢測對實驗室和試劑盒的要求非常高，同時成本問題也導(dǎo)致很多藥物無法進(jìn)入檢測范圍，這項技術(shù)要走進(jìn)大眾仍需時日。

　　“沒有效果”的藥物

　　今年65歲的王先生做了心臟支架手術(shù)后開始服用一種抗血小板凝集的藥物——氯吡格雷。氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，臨床廣泛應(yīng)用于急性冠狀動脈綜合征（ACS）和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的抗栓治療，是最常用的抗凝藥物。正常情況下，王先生服用氯吡格雷可以大大減輕血栓形成的危險。然而在支架術(shù)后的4年間，王先生卻多次發(fā)生血管狹窄和血栓等不良事件，不得不又做了支架手術(shù)。藥物基因檢測發(fā)現(xiàn)，王先生體內(nèi)一種叫做CYP2C9基因發(fā)生突變是禍因。這種基因參與氯吡格雷的代謝，正常情況下氯吡格雷須經(jīng)CYP2C19代謝為活性產(chǎn)物發(fā)揮藥效。但王先生的基因突變，使得氯吡格雷代謝活性產(chǎn)物降低，藥物難以起效。主治醫(yī)生根據(jù)藥物基因檢測結(jié)果，用另一種替代藥物，王先生的情況才逐漸轉(zhuǎn)好。

　　廣州市第一人民醫(yī)院檢驗科主任徐邦牢教授介紹，該院從2015年開始建立“個體化藥物治療基因檢測服務(wù)平臺”，目前已經(jīng)可以提供10多種常用藥物的基因檢測，為臨床醫(yī)生提供了明確的用藥指導(dǎo)，很受醫(yī)生們的歡迎。

　　“藥物進(jìn)入體內(nèi)要代謝，體內(nèi)的某種酶參與藥物代謝過程，而酶屬于蛋白，是由人體基因編碼的，每個人體內(nèi)這種酶的活性由基因決定，這就是藥物基因檢測的理論基礎(chǔ)�！毙彀罾谓淌诮榻B，醫(yī)生處方時，傳統(tǒng)的做法是關(guān)注病人身高、體重、性別、年齡、是否服用其他藥物等，而最重要的遺傳方面的因素往往被忽略。

　　“榴蓮配酒斃命”的背后

　　另一個更為有意思的案例跟喝酒有關(guān)。曾經(jīng)有新聞報道，一位小伙子在泰國旅游時吃了很多榴蓮，之后又喝了酒，結(jié)果引發(fā)心臟病猝死，年僅28歲。泰國有明確規(guī)定，食用大量榴蓮后，8小時內(nèi)是不能飲酒的。榴蓮配酒＝奪命砒霜！為什么會出現(xiàn)這種情況呢？可以用基因來解釋。

　　研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)的ALDH2基因可以編碼兩種酶，一種是乙醛脫氫酶2，是酒精代謝關(guān)鍵酶，能對飲食中的醛類物質(zhì)進(jìn)行代謝；另一種是硝酸酯酶，與救命藥硝酸甘油的藥效發(fā)揮有關(guān)，主要在肝臟、肺以及心臟和大腦。

　　人在飲酒后，體內(nèi)所分泌的ALDH2“乙醛脫氫酶2”會把酒精分解，進(jìn)而排出體外。榴蓮中含有硫的化合物，這種物質(zhì)抑制了“乙醛脫氫酶2”的產(chǎn)生，使這種酶的活性降低，也就是說，不能把酒精完全代謝成對人體無害的乙酸。吃完榴蓮再喝酒，人更易喝醉，甚至引起酒精中毒。換句話說，酒量和解酒能力其實都是受到基因影響的�！耙胰┟摎涿�2”活性影響人體酒精代謝的效率，活性高的人，代謝酒精的能力強，活性低的人，代謝酒精的能力就差，這也可以解釋為什么有的人千杯不醉，有的人滴酒難沾。

　　ALDH2編碼的硝酸酯酶活性，與救命藥硝酸甘油的藥效發(fā)揮有關(guān)。因此，如果ALDH2發(fā)生突變，硝酸酯酶活性不足，也意味著有的心絞痛患者用硝酸甘油作為急救藥物是無效的，關(guān)鍵時刻可能釀成大禍。

　　“致命”的藥物

　　廣東是痛風(fēng)高發(fā)地區(qū)，很多痛風(fēng)患者對別嘌呤醇這種價格親民、療效明確的藥物并不陌生。然而有患者卻在用藥幾天后皮膚和眼睛出現(xiàn)燒灼感，全身發(fā)起了疹子，就像燒傷一樣，險些送命。原因就是攜帶有HLA-B×5801基因的人，服用別嘌呤醇會發(fā)生手腳麻木、藥疹甚至皮膚壞死等不良反應(yīng)。研究顯示，在中國人群中，6%-8%或更多的患者可能攜帶HLA-B×5801。2012年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會高尿酸血癥和痛風(fēng)治療專家達(dá)成共識，醫(yī)生在給患者使用別嘌呤醇之前，要先進(jìn)行HLA-B*5801的基因檢測，如果患者為陽性，則需要禁用這類藥物。

　　與別嘌呤醇類似的還有在臨床上廣泛使用的治療癲癇、神經(jīng)痛的藥物卡馬西平，在中國人群中，10%-15%或更多的患者可能攜帶HLA-B×1502。在這些患者身上使用該類藥物，可能導(dǎo)致史提芬強生綜合癥、毒性皮膚壞死等非常嚴(yán)重的藥物副作用。用于艾滋病治療的阿巴卡韋，同樣禁用與攜帶有HLA-B×5701基因的患者。

　　徐邦牢教授介紹，目前藥物基因檢測在廣州市第一人民醫(yī)院的風(fēng)濕科、神經(jīng)內(nèi)科、心血管科、老年科等應(yīng)用最為廣泛。藥物基因檢測不僅可以發(fā)現(xiàn)個體對藥物是否過敏，還能幫助醫(yī)生確定藥物的劑量。以心血管患者最常用的抗凝藥物華法林為例。華法林（warfarin）是一種香豆素類口服抗凝血藥，是治療血液栓塞性疾病（如深靜脈血栓、心房纖顫、心臟瓣膜置換及肺栓塞等）的一線藥物，年處方量占人口總數(shù)的0.5%-1.5%。它同時也是FDA藥物不良反應(yīng)檢測系統(tǒng)最常報告的藥物之一。因為治療窗窄、個體差異大，需要頻繁調(diào)整藥物劑量，患者常需要至少一個月的時間多次到醫(yī)院抽血來確定劑量是否合適，從而導(dǎo)致醫(yī)生和患者都不愿使用。而通過藥物基因檢測，已經(jīng)有一整套換算軟件，可以幫助醫(yī)生根據(jù)患者遺傳因素、體重、性別、年齡等，算出每個不同患者需要的劑量。

　　“藥物基因檢測可以避免臨床盲目用藥，避免藥物帶來的副作用，這也是精準(zhǔn)醫(yī)療的一部分。在國內(nèi)國際的藥典里，都已經(jīng)要求說明書要附上用藥的基因信息，如跟哪些基因位點有關(guān)，作為用藥的依據(jù)。”徐邦牢教授介紹，F(xiàn)DA已經(jīng)在100多種藥物說明書中給予基因信息提示。

　　走進(jìn)大眾還有多遠(yuǎn)？

　　去年美國總統(tǒng)奧巴馬提出了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”，成為精準(zhǔn)醫(yī)療的最大推手。2015年3月，科技部召開了國家首次精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家會議，計劃在2030年前，中國精準(zhǔn)醫(yī)療將投入600億元�；�因檢測被視為精準(zhǔn)醫(yī)療的入口，近些年越來越火熱。藥物基因檢測作為其中一個分支，也受到市場熱捧。

　　除了像廣州市第一人民醫(yī)院這樣的公立三甲醫(yī)院加大對基因檢測的投入外，不少基因公司直接面向大眾推出了藥物基因檢測的產(chǎn)品�！半p11”之前，全國首家基因檢測上市公司中山大學(xué)達(dá)安基因推出兒童安全用藥基因檢測產(chǎn)品，只要一口唾液就能采樣，即可對0-16歲的寶寶用藥進(jìn)行個體化指導(dǎo)。這一產(chǎn)品涵蓋藥物性致聾基因檢測和藥物代謝基因檢測兩大內(nèi)容。其中，藥物性致聾基因檢測，檢測目前已明確的氨基糖苷類抗生素致聾基因突變：線粒體基因12s rRNA A1555G、12s rRNA C1494T突變，篩查孩子藥物性致聾的風(fēng)險，避免“一針致聾”。兒童安全用藥基因檢測則涵蓋了常見的兒童解熱鎮(zhèn)痛、兒童腸胃不適、兒童止咳平喘三大類疾病的31種藥物檢測。

　　達(dá)安基因大眾事業(yè)部產(chǎn)品總監(jiān)陳希陽告訴記者，“我們的分析師參考了臨床上的大量科學(xué)文獻(xiàn)進(jìn)行的產(chǎn)品設(shè)計，分析的是細(xì)胞色素P450酶系列，該酶系是世界公認(rèn)的在藥物代謝方面的關(guān)鍵酶系，其對應(yīng)的用藥建議也得到大量科學(xué)文獻(xiàn)和臨床證據(jù)證明�！�

　　面對市面上眾多的基因檢測產(chǎn)品，不少人仍半信半疑。徐邦牢教授認(rèn)為，藥物基因檢測技術(shù)其實已經(jīng)很成熟，市一醫(yī)院的這些檢測項目都經(jīng)過國家食藥監(jiān)局的批準(zhǔn)，拿到屬于三類技術(shù)的醫(yī)療試劑注冊證，很多項目也納入了醫(yī)保報銷范疇。

　　藥物基因檢測是否適用向大眾推廣？徐邦牢教授認(rèn)為，基因檢測一次結(jié)果可以終身使用，對于普通市民來說也值得嘗試。但藥物基因檢測要進(jìn)入大眾仍有難度，一方面是民眾對此的認(rèn)識還不夠，濫用藥物已經(jīng)成為習(xí)慣，即便是醫(yī)生處方的藥物，依從性也不見得高；另一方面，檢測成本的問題也導(dǎo)致該項目還難以被大眾接受。據(jù)悉，目前市一醫(yī)院的藥物基因檢測按基因位點收費，一個位點230元。以華法林為例，需要檢測兩個基因位點，則需付費460元。而達(dá)安基因的兒童用藥安全基因檢測產(chǎn)品，一份原價達(dá)到2000多元，預(yù)售特價899元。

　　“最理想的狀態(tài)是價格下降后，藥物基因檢測可以納入常規(guī)體檢來做�！毙彀罾谓淌谡f。不過，目前市一醫(yī)院開展的十種藥物基因檢測選取的都是最常規(guī)的藥物，對于比較少見少用的藥物，考慮到檢測的成本壓力，目前仍難以開展。（記者 嚴(yán)慧芳 通訊員 黃月星）