1月13日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（以下簡稱《辦法》），加強(qiáng)藥品上市后變更管理。

這是我國首部專門針對藥品上市后變更設(shè)置的規(guī)范性文件�！掇k法》緊扣《疫苗管理法》和新修訂《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的立法宗旨和有關(guān)規(guī)定，進(jìn)行制度銜接，明確藥品上市后變更的管理要求，規(guī)定由藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）承擔(dān)藥品上市后變更的主體責(zé)任。

鼓勵依法依規(guī)變更

制藥技術(shù)與科技進(jìn)步和工業(yè)發(fā)展息息相關(guān)，新技術(shù)、新方法、新科技成果的不斷應(yīng)用必然帶來藥品上市后變更。藥品上市后變更貫穿藥品全生命周期。

“企業(yè)主動變更和被動變更的情況都會發(fā)生，應(yīng)該科學(xué)合理看待變更�！敝袊�藥科大學(xué)國家藥物政策和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)研究中心執(zhí)行副主任邵蓉表示。據(jù)浙江省藥監(jiān)局副局長邵元昌介紹，2019年浙江省共受理企業(yè)變更申請1100件�！掇k法》對藥品上市后變更的態(tài)度鮮明，鼓勵依法依規(guī)變更�！掇k法》第三條指出，持有人應(yīng)主動開展藥品上市后研究，實(shí)現(xiàn)藥品全生命周期管理。鼓勵持有人運(yùn)用新生產(chǎn)技術(shù)、新方法、新設(shè)備、新科技成果，不斷改進(jìn)和優(yōu)化生產(chǎn)工藝，持續(xù)提高藥品質(zhì)量，提升藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

在藥品上市許可持有人制度全面實(shí)施背景下，《辦法》明確，持有人是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體，應(yīng)建立藥品上市后變更控制體系，制定實(shí)施持有人內(nèi)部變更分類原則、變更事項(xiàng)清單、工作程序和風(fēng)險管理要求，結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，經(jīng)充分研究、評估和必要的驗(yàn)證后確定變更管理類別�！掇k法》特別指出，藥品上市后變更不得對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響。對此，江蘇省藥監(jiān)局藥品安全總監(jiān)于萌深表贊同：“企業(yè)對自己的產(chǎn)品最清楚，對變更也最清楚，理應(yīng)是變更的責(zé)任主體。”浙江醫(yī)藥股份有限公司副總裁、質(zhì)量總監(jiān)朱金林也表示，持有人理應(yīng)是變更管理的責(zé)任主體。

對變更實(shí)施分類管理

在具體實(shí)踐中，藥品上市后變更包括持有人變更、生產(chǎn)場地變更、生產(chǎn)工藝變更等多種情形。

之前的法規(guī)文件中規(guī)定，生產(chǎn)場地變更，企業(yè)內(nèi)部變更生產(chǎn)場地需提交補(bǔ)充申請，委托生產(chǎn)等生產(chǎn)單位變更由省級藥品監(jiān)管部門審批。生產(chǎn)工藝變更，改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝的，需報國家藥監(jiān)局藥品審評中心審核批準(zhǔn)；對于企業(yè)判定不影響藥品質(zhì)量的變更，要求在藥品再注冊前報省級藥監(jiān)局備案�！爸�前關(guān)于變更的規(guī)定散落在不同法規(guī)中，企業(yè)期待對變更進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范管理�！闭憬�華海藥業(yè)股份有限公司總裁助理林麗紅表示。

新修訂《藥品管理法》對藥品上市后變更的管理發(fā)生了變化，規(guī)定持有人可以轉(zhuǎn)讓藥品上市許可；對藥品生產(chǎn)過程中的變更實(shí)行分類管理。

《辦法》將藥品上市后變更分為注冊管理事項(xiàng)變更和生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更。對于注冊管理事項(xiàng)變更，根據(jù)法律法規(guī)要求和變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生影響的風(fēng)險程度，分為審批類變更、備案類變更和報告類變更，分別按照《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報告。對于生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更，按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

明晰變更管理路徑

在實(shí)踐中，持有人變更、生產(chǎn)場地變更和生產(chǎn)過程中的變更常常伴隨在一起，變更申請路徑也不盡相同�！掇k法》統(tǒng)籌持有人變更、生產(chǎn)場地變更和生產(chǎn)過程中的變更路徑，便于持有人實(shí)際操作。

《辦法》規(guī)定，申請變更境內(nèi)生產(chǎn)藥品的持有人，受讓方應(yīng)在取得相應(yīng)生產(chǎn)范圍的藥品生產(chǎn)許可證后，向國家藥監(jiān)局藥審中心提出補(bǔ)充申請。轉(zhuǎn)讓的藥品通過藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查，符合產(chǎn)品放行要求的，可以上市銷售。

藥品生產(chǎn)場地包括持有人自有的生產(chǎn)場地或其委托生產(chǎn)企業(yè)相應(yīng)的生產(chǎn)場地。藥品生產(chǎn)場地變更是指生產(chǎn)地址的改變或新增，或同一生產(chǎn)地址內(nèi)的生產(chǎn)場地的新建、改建、擴(kuò)建。

境內(nèi)持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部變更以及境內(nèi)持有人變更生產(chǎn)企業(yè)（包括變更受托生產(chǎn)企業(yè)、增加受托生產(chǎn)企業(yè)、持有人自行生產(chǎn)變更為委托生產(chǎn)、委托生產(chǎn)變更為自行生產(chǎn)）的，由持有人向所在地省級藥品監(jiān)管部門提出申請，按要求辦理《藥品生產(chǎn)許可證》變更后，省級藥品監(jiān)管部門憑變更后《藥品生產(chǎn)許可證》對注冊批準(zhǔn)證明文件相關(guān)信息進(jìn)行更新。境外生產(chǎn)藥品生產(chǎn)場地變更，且變更后場地仍在境外的，向藥審中心提出補(bǔ)充申請或備案�！掇k法》要求，生產(chǎn)場地變更后，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)與原藥品一致，持有人應(yīng)確保能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出與原藥品質(zhì)量一致的產(chǎn)品。

此外，藥品生產(chǎn)過程中發(fā)生的變更，還應(yīng)按照變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行研究，經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報告。藥品說明書和標(biāo)簽的變更管理按照相關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求進(jìn)行。原料藥上市后變更方面，已經(jīng)通過審評審批的原料藥發(fā)生變更的，參照藥品上市后變更管理。尚未進(jìn)入審評程序的原料藥發(fā)生變更的，可以通過登記平臺更新相關(guān)資料。

允許變更類別調(diào)整

《辦法》對變更實(shí)施分類管理，變更類別的判定自然是各方關(guān)注。變更類別的判定與技術(shù)指導(dǎo)原則的原則性規(guī)定、持有人對變更研究程度以及持有人自身對品種的熟悉程度均密切相關(guān)。整體而言，變更類別判定應(yīng)基于科學(xué)研究�！掇k法》明確持有人是變更類別判定的責(zé)任主體。

《辦法》確定了變更管理類別確認(rèn)的一般原則，即變更管理類別在法律、法規(guī)中有明確規(guī)定或技術(shù)指導(dǎo)原則中已有明確要求的，持有人一般應(yīng)根據(jù)有關(guān)規(guī)定確定變更類別。由于變更情形千變?nèi)f化，任何技術(shù)指導(dǎo)原則均無法面面俱到。因此，《辦法》還指出，變更情形在法律、法規(guī)或技術(shù)指導(dǎo)原則中未明確變更管理類別的，持有人可在充分研究、評估和必要驗(yàn)證的基礎(chǔ)上確定變更類別。

持有人仍無法確定變更管理類別的，可與省級藥品監(jiān)管部門進(jìn)行溝通，省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)在20日內(nèi)書面答復(fù)，意見一致的按規(guī)定實(shí)施。對是否屬于審批類變更意見不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照審批類變更，向藥審中心提出補(bǔ)充申請。對屬于備案類變更和報告類變更意見不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照備案類變更，向省級藥品監(jiān)管部門備案。

“對變更實(shí)施分類管理的本質(zhì)是控制風(fēng)險，變更分類判定并非絕對，辦法系統(tǒng)全面，有助于持有人和監(jiān)管部門共同管理風(fēng)險�！毕嚷曀帢I(yè)董事長任晉生表示�！掇k法》指出，持有人可以調(diào)整變更管理類別。從控制風(fēng)險的角度出發(fā)，持有人降低技術(shù)指導(dǎo)原則中明確的變更管理類別，或降低持有人變更清單中的變更管理類別的，應(yīng)與藥品監(jiān)管部門提前進(jìn)行溝通確認(rèn)。意見不一致的不得降低變更管理類別。

充分與實(shí)際銜接

藥品上市后變更一直在進(jìn)行。《辦法》充分考慮新舊制度銜接，明確新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》實(shí)施前，持有人或生產(chǎn)企業(yè)按照原生產(chǎn)工藝變更管理的有關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求經(jīng)研究、驗(yàn)證證明不影響藥品質(zhì)量的已實(shí)施的變更，或經(jīng)過批準(zhǔn)、再注冊中已確認(rèn)的工藝變更，不需按照新的變更管理規(guī)定及技術(shù)要求重新申報。再次發(fā)生變更的，應(yīng)按現(xiàn)行變更管理規(guī)定和技術(shù)要求執(zhí)行，并納入品種檔案。

鑒于實(shí)際操作中，各種變更可能同時存在。《辦法》在政策解讀問答中明確可以合并申報各種變更，也可以分開申報。

針對境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)境內(nèi)生產(chǎn)，給予兩年過渡期，過渡期內(nèi)持有人可以仍按照原技術(shù)轉(zhuǎn)讓程序提交補(bǔ)充申請，也可按照《辦法》第十條規(guī)定辦理。

考慮到生產(chǎn)實(shí)踐中企業(yè)實(shí)施變更時間往往晚于變更批準(zhǔn)時間，《辦法》針對審批類變更設(shè)置原則上不超過6個月的實(shí)施過渡期，從而便于企業(yè)安排生產(chǎn)計(jì)劃。

需要特別指出的是，考慮到可能存在因持有人對變更的認(rèn)知差異導(dǎo)致的變更分類管理不當(dāng)現(xiàn)象，《辦法》明確藥品監(jiān)管部門發(fā)現(xiàn)持有人已實(shí)施的變更研究和驗(yàn)證結(jié)果不足以證明該變更科學(xué)、合理、風(fēng)險可控，或者變更管理類別分類不當(dāng)?shù)模瑧?yīng)當(dāng)要求持有人改正并按照改正后的管理類別重新提出申請，同時對已生產(chǎn)上市的藥品開展風(fēng)險評估，采取相應(yīng)風(fēng)險控制措施。對于未經(jīng)批準(zhǔn)在藥品生產(chǎn)過程中進(jìn)行重大變更、未按照規(guī)定對藥品生產(chǎn)過程中的變更進(jìn)行備案或者報告的，按照《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定依法處理。

記者了解到，無論是對變更給予過渡期政策，還是科學(xué)看待變更、為合理變更松綁，業(yè)界對新的變更辦法充滿期待，期待合理的變更政策為醫(yī)藥行業(yè)注入新的發(fā)展活力。