當(dāng)前，心血管代謝性疾病已經(jīng)成為威脅人類健康的第一殺手，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)心血管疾病患者高達(dá)3.3億人、代謝性疾病患者約4.5億人，其發(fā)病率仍持續(xù)上升，成為嚴(yán)重威脅人民健康的重大公共衛(wèi)生問題。有效防治此類疾病的關(guān)鍵是全面而深入認(rèn)識(shí)和解析其病理生理學(xué)及分子生物學(xué)機(jī)制，并在此基礎(chǔ)上開發(fā)相關(guān)藥物等防治和診療策略。

　　武漢大學(xué)李紅良團(tuán)隊(duì)始終聚焦于心血管及代謝性疾病領(lǐng)域的重大問題，探索該領(lǐng)域重大疾病的重要分子生物學(xué)機(jī)制，并開展轉(zhuǎn)化研究、藥物開發(fā)和臨床研究。該團(tuán)隊(duì)近年來在該領(lǐng)域，特別是在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）及其相關(guān)疾病研究領(lǐng)域不斷取得重大突破和重要成果，累計(jì)在Nature Medicine、Cell Metabolism、Circulation、Science Translational Medicine、Journal of Hepatology、Circulation Research、Hepatology 等一流期刊發(fā)表研究論文200多篇。

　　2021年，我們關(guān)注到李紅良團(tuán)隊(duì)共發(fā)表29項(xiàng)重要的研究成果，其中SCI影響因子高于10的有15篇，高于20的有5篇。2021年，李紅良團(tuán)隊(duì)研究領(lǐng)域涵蓋了心血管疾病、代謝性疾病和新冠肺炎臨床大數(shù)據(jù)研究等領(lǐng)域，闡明了一系列心臟疾病、脂肪肝炎、缺血再灌注損傷等臨床重大疾病的重要發(fā)病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了一批關(guān)鍵作用靶點(diǎn)，研發(fā)出一系列小分子先導(dǎo)藥物。為認(rèn)識(shí)心血管代謝性疾病提供了新的重要理論基礎(chǔ)，也為該領(lǐng)域新藥開發(fā)提供了一系列新的思路及潛在靶點(diǎn)。

　　iNature按照領(lǐng)域系統(tǒng)總結(jié)了其中的主要研究成果：

　　研發(fā)全新心血管代謝性疾病創(chuàng)新治療藥物

　　心血管代謝性疾病已成為導(dǎo)致人類死亡的頭號(hào)殺手。為了解決心血管代謝性疾病的發(fā)病機(jī)制和臨床治療問題，李紅良教授團(tuán)隊(duì)近十多年來綜合運(yùn)用生物大數(shù)據(jù)、疾病動(dòng)物模型、人工智能藥物設(shè)計(jì)等前沿技術(shù)，發(fā)現(xiàn)花生四烯酸通路是心臟、肝臟缺血再灌注損傷和脂肪肝炎的核心發(fā)病機(jī)制，并進(jìn)一步找到了最關(guān)鍵的治療靶點(diǎn)—12-脂氧合酶（ALOX12）。根據(jù)這一重要靶點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出了3種高效安全的先導(dǎo)化合物，其中一種全新的小分子化合物（IMA-1）可精準(zhǔn)靶向ALOX12-ACC1蛋白相互作用，顯著抑制小鼠和食蟹猴脂肪肝炎發(fā)生發(fā)展。更為重要的是，這一新開發(fā)的先導(dǎo)化合物不會(huì)引起高血脂等副作用。系列研究突破性解決了靶向ACC的副作用問題，破解了靶向ACC治療脂肪肝炎的困境。系列成果于2021年12月15日作為封面文章在《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志背靠背同時(shí)發(fā)表，并被列為亮點(diǎn)研究寫入12月17日出版的《科學(xué)》雜志特刊。同時(shí)，科研團(tuán)隊(duì)還首次發(fā)現(xiàn)ALOX12小分子抑制劑ML355可有效改善小鼠、巴馬豬和恒河猴的心臟缺血再灌注損傷，顯著提升心功能，為深入探索心臟缺血再灌注損傷、改善心梗患者預(yù)后、提高患者生存率提供了重要支撐。

　　發(fā)現(xiàn)系列代謝性疾病重要機(jī)制和關(guān)鍵靶點(diǎn)

　　肥胖、2 型糖尿病以及 NAFLD 是代謝綜合征的主要誘因，為了更好地解決這些健康威脅，李紅良教授團(tuán)隊(duì)對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了深入探索。采用大規(guī)模系統(tǒng)生物學(xué)篩選分析、免疫熒光、過表達(dá)腺病毒處理等先進(jìn)技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TMBIM1是通過降低PPARγ的穩(wěn)定性而抑制脂肪生成，是一種有效抑制脂肪生成的全新因子，為加深脂肪生成調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí)提供了潛在分子靶點(diǎn)與新思路；發(fā)現(xiàn)Nemo樣激酶（NLK）作為一種新型肝糖異生負(fù)調(diào)控因子，促進(jìn)CRTC2和FOXO1核輸出，在糖異生調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中起著關(guān)鍵作用，NLK可能成為2型糖尿病的潛在治療靶點(diǎn)；為了進(jìn)一步闡明NAFLD的發(fā)病機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了一系列重要分子，如MAVS、SNX8、RNF5、RGS5等，它們都是NAFLD發(fā)展的關(guān)鍵分子，是NAFLD預(yù)防和治療的潛在藥物靶點(diǎn)。系列研究成果發(fā)表在Cell Metabolism、Hepatology等國(guó)際權(quán)威雜志。

　　研究心血管疾病危險(xiǎn)驅(qū)動(dòng)因素

　　心血管疾病已成為全球死亡率增加的主要原因。近年來，隨著社會(huì)的發(fā)展、人民生活水平的提高以及生活方式的改變，代謝危險(xiǎn)因素已成為心血管疾病發(fā)病率逐年上升的重要原因。李紅良教授團(tuán)隊(duì)通過應(yīng)用全球疾病負(fù)擔(dān)研究的方法框架，分析了1990年至2019年全球缺血性心臟病疾病負(fù)擔(dān)和15個(gè)相關(guān)的一般危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)代謝危險(xiǎn)因素已成為缺血性心臟病的主要驅(qū)動(dòng)因素，并為不同國(guó)家及地區(qū)缺血性心臟病防治政策的制定提供了有力依據(jù)。此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)表了相關(guān)綜述總結(jié)了代謝因素驅(qū)動(dòng)多種心血管疾病發(fā)展的流行病學(xué)趨勢(shì)和病理生理機(jī)制等。系列研究成果發(fā)表在Cell Metabolism、Cir Res 等國(guó)際權(quán)威雜志。

　　解決新冠用藥難題、開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具

　　新冠病毒仍在威脅全球人類健康。在最初的新冠患者治療過程中，激素應(yīng)該如何使用一直是個(gè)頗具爭(zhēng)議的問題。為了破解這個(gè)難題，李紅良教授團(tuán)隊(duì)通過建立新冠住院患者數(shù)據(jù)庫(kù)，開展新冠患者回顧性和多中心隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)新冠患者入院時(shí)嗜中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）> 6.11的患者，使用皮質(zhì)類固醇激素能夠降低他們的死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，該研究首次明確了新冠肺炎治療中糖皮質(zhì)激素用藥的邊界，提出NLR可作為新冠患者是否需要接受激素療法的判斷標(biāo)準(zhǔn)。此外，研究團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了兩種臨床適用的新冠風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（OURMAPCN評(píng)分和PAWNN評(píng)分），根據(jù)有限數(shù)量的臨床參數(shù)來識(shí)別具有較高死亡風(fēng)險(xiǎn)的新冠患者。這些易于實(shí)施的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具能夠幫助臨床醫(yī)生及時(shí)判斷病人風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)態(tài)變化，及時(shí)調(diào)整救治方案并優(yōu)化醫(yī)療資源分配。系列研究成果發(fā)表在Cell Metabolism、Med(N Y) 等國(guó)際權(quán)威雜志。