如何預(yù)測胎兒罹患先天性心臟�。ㄒ韵潞喎Q先心�。┑娘L(fēng)險？也許用孕媽媽的一滴血就可以。

復(fù)旦大學(xué)多學(xué)科團(tuán)隊與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院合作研究發(fā)現(xiàn)，孕早期母親的血漿蛋白標(biāo)志物可預(yù)測胎兒先心病的發(fā)生。日前，歐洲分子生物學(xué)組織（EMBO）旗下權(quán)威期刊《恩博分子醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表了相關(guān)研究成果。論文共同通訊作者、復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院副院長丁琛研究員表示，研究團(tuán)隊未來將會在更大范圍的人群中，驗證該預(yù)測模型的效能，并研發(fā)相關(guān)檢測試劑盒。

先心病發(fā)病率高但預(yù)測困難

出生缺陷是許多準(zhǔn)爸媽擔(dān)憂的問題之一，嚴(yán)重的出生缺陷甚至?xí)��?dǎo)致嬰幼兒死亡和先天殘疾。目前已知的出生缺陷病種超過8000種，且病因復(fù)雜，多數(shù)病種的發(fā)病機(jī)制尚不明確。防治出生缺陷始終是世界性難題。

先心病是指胎兒時期心血管發(fā)育異常引起的先天性疾病，其危險因素包含先心病家族史、心外畸形、孕婦罹患糖尿病、不良妊娠史等�！吨袊�心血管健康與疾病報告2022》顯示，先心病在全國多地均位居新生兒出生缺陷首位。另一項評估中國新生兒先心病檢出率及空間分布特征的分析結(jié)果顯示，全國新生兒先心病檢出率持續(xù)上升，從1980—1984年的0.201‰上升到2015—2019年的4.905‰。

丁琛介紹，目前全球范圍內(nèi)還沒有很好的預(yù)測先心病的手段。“一般是在孕媽媽孕中期時，通過超聲檢測評估孩子的心臟狀況，或等孩子出生后通過超聲心動圖評估，有的可能還需要使用心導(dǎo)管和心血管造影檢查進(jìn)行診斷。但孩子出生后再發(fā)現(xiàn)先心病為時已晚，失去了在胎兒階段進(jìn)行早期干預(yù)的機(jī)會�！倍¤≌f。

論文第一作者、復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院博士生殷亞楠介紹，目前的先心病診斷手段也都存在一定的局限性。如胎兒超聲心動圖可能會受到孕婦肥胖程度、超聲設(shè)備的分辨率以及檢測者的經(jīng)驗和技術(shù)等因素影響；多層螺旋CT及X線檢查具有一定的輻射性；磁共振成像耗時長等。此外，還有一種手段是利用MicoRNA評估胎兒心臟健康程度的分子檢測技術(shù)，但其預(yù)測效能還不足以廣泛推廣至臨床。

血液識別或成突破口

有沒有一種方法能更早、更快、更準(zhǔn)確地預(yù)測先心病的風(fēng)險？基于既往研究經(jīng)驗，研究團(tuán)隊猜想，孕媽媽的血液里或許藏著這個問題的答案。

這一想法的產(chǎn)生與蛋白質(zhì)在人體內(nèi)扮演的角色有關(guān)�！暗鞍踪|(zhì)是生命活動的真正執(zhí)行者，人體是否罹患某種疾病，與蛋白質(zhì)密切相關(guān)。而血液中有人體所有類型的蛋白，細(xì)胞的新生、衰老、死亡、分裂等都與血液緊密相連。因此通過血液可以檢測到器官的特定蛋白。”丁琛說。

在臨床上，這樣的例子有很多。比如，當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生炎癥、中毒、壞死等時，會造成肝細(xì)胞的受損，肝細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)氨酶便會釋放到血液里，使血清轉(zhuǎn)氨酶升高。

目前一些研究發(fā)現(xiàn)，母親體內(nèi)的內(nèi)環(huán)境變化以及血液中各種蛋白質(zhì)濃度或活性的改變，有可能影響到胎兒心臟的發(fā)育。同時，胎兒心血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育缺陷，也可能反映在母體外周血的蛋白質(zhì)組成中。“因此，檢測母親孕早期的血液中蛋白構(gòu)成的變化，可能有助于建立一種客觀的診斷方法，進(jìn)一步完善先心病宮內(nèi)的早期診斷，提高先心病的預(yù)測效能�！币髞嗛�說。

基于以上假設(shè)，研究團(tuán)隊招募了207名孕婦開展病例對照研究，其中包括104名生產(chǎn)過先心病患兒的母親作為病例組，以及103名生產(chǎn)過健康嬰兒的母親作為健康對照組。研究團(tuán)隊拿到了兩組人群妊娠早期（10—12周孕齡）采集的血漿樣本，通過回顧性研究對這些樣本進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)分析。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病例組及對照組之間存在顯著差異。研究團(tuán)隊使用機(jī)器學(xué)習(xí)方法建立了一個高靈敏度且具有特異性的蛋白質(zhì)組合模型作為診斷工具，該模型的靈敏度和特異性都在90%以上。一系列測算研究表明，該模型有較好的診斷價值。論文共同通訊作者、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院孫錕教授認(rèn)為，這項工作為先心病研究者提供了非常有價值的蛋白質(zhì)組學(xué)資源，有助于進(jìn)一步探索先心病發(fā)病機(jī)制，并為潛在的治療策略提供線索。

預(yù)測模型還需驗證完善

目前，上述預(yù)測模型涉及數(shù)十種蛋白質(zhì)組、數(shù)千種蛋白。由于涉及蛋白質(zhì)種類很多，直接將這個模型應(yīng)用于臨床的話，預(yù)測成本太高。

丁琛說，研究團(tuán)隊接下來的重點研究方向，就是把蛋白質(zhì)標(biāo)志物從數(shù)千種上百種，降低到幾種甚至一兩種，從而實現(xiàn)在不降低預(yù)測效能的情況下，通過少數(shù)幾種標(biāo)志物就可進(jìn)行風(fēng)險預(yù)測，推動這一成果應(yīng)用于臨床。

研究團(tuán)隊希望將來預(yù)測胎兒先心病的風(fēng)險，就像通過人絨毛膜促性腺激素（HCG）檢測懷孕一樣，簡單、準(zhǔn)確、高效。“當(dāng)然，這還有很長的路要走，急不來�！倍¤”硎�，將研究成果推廣到臨床前，還要從兩方面進(jìn)行突破。首先，需要大量樣本和長期的時間對現(xiàn)有預(yù)測模型進(jìn)行驗證和完善。其次，在完善模型之后，還需要有經(jīng)驗的團(tuán)隊展開臨床方面的研究，如招募有效的志愿者，進(jìn)行前瞻性、大隊列的研究設(shè)計。

丁琛說：“因為我們的研究結(jié)果最終將影響醫(yī)療決策，因此，一定要非常嚴(yán)肅認(rèn)真進(jìn)行驗證，按照科學(xué)規(guī)律開展前瞻性、多中心的臨床試驗。要通過嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)研究篩選出用于預(yù)測胎兒先心病的標(biāo)志物，讓這個預(yù)測模型的準(zhǔn)確率提高并經(jīng)得起考驗�！�

殷亞楠介紹，接下來，研究團(tuán)隊計劃在更大范圍的人群中驗證該模型的效能，進(jìn)一步研究蛋白質(zhì)組模塊與先心病表型亞組的匹配現(xiàn)象，并對發(fā)現(xiàn)的共同蛋白質(zhì)組學(xué)特征進(jìn)行機(jī)制研究。同時，團(tuán)隊還計劃推動研發(fā)相關(guān)檢測試劑盒，助力實現(xiàn)“滴血識別”的可能，降低單次檢測成本并提高其可及性，提升我國先心病篩查的能力。

此外，丁琛特別說明，這個模型是用于預(yù)測先心病風(fēng)險，而不是用來診斷疾病。研究的本意是預(yù)測到先心病風(fēng)險后，通過早期積極的、科學(xué)合理的干預(yù)來降低風(fēng)險，讓胎兒更健康，而不是放棄這個胎兒�！拔覀冋J(rèn)為，哪怕風(fēng)險是存在的，也可以通過干預(yù)將風(fēng)險降到最低，甚至逆轉(zhuǎn)不良結(jié)局�！倍¤≌f。