專家表示慢性乙肝實現“臨床治愈”

上周四是“世界肝炎日”，廣東省作為中國乙肝第一大省，肝炎治療再次成為公眾話題。在中山大學附屬第三醫(yī)院的乙肝科普活動中，記者了解到，中國肝炎防治基金會、中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會在去年10月發(fā)布了新版中國《慢性乙型肝炎防治指南》（簡稱《指南》），首次提出乙肝“臨床治愈”，明確將停止治療后的持久應答、表面抗原消失并伴有谷丙轉氨酶（ALT）復常和肝臟組織學的改善作為治療目標，專家表示，這意味著慢性乙肝進入“治愈時代”。

乙肝臨床治愈“給病人一個機會”

慢性乙肝可以實現臨床治愈即表面抗原（HBsAg）清除，這一概念逐漸被國內外乙肝治療領域的專家廣為接受。

“我們對乙肝的治療經歷了‘對癥治療’向‘抗病毒治療’的轉變，抗病毒治療早期旨在將病毒控制住，而新版《指南》中提出的‘臨床治愈’則旨在清除病毒，實現治愈�！睋�中山大學附屬第三醫(yī)院感染科主任醫(yī)師徐啟桓教授介紹說，“提出‘臨床治愈’意義很大”，以往患者有再大意愿治療乙肝，技術水平也達不到，“我們做醫(yī)生的感到很惋惜”。

徐教授說，“臨床治愈”最直觀的表現就是停藥不會復發(fā)，具體的標準包括DNA轉陰、乙肝病毒停止復制、E抗原血清學轉換和表面抗原轉陰，其中最關鍵的因素就是表面抗原轉陰。

聚乙二醇干擾素的應用是實現乙肝臨床治愈的關鍵。徐教授介紹，有數據顯示，經48周長效干擾素治療，60%優(yōu)勢患者可獲得“大三陽”轉“小三陽”，10%左右能完全清除病毒，實現治愈。使用口服核苷類藥物的患者，如果實現了病毒轉陰、“大三陽”轉“小三陽”，且表面抗原水平較低，也可以嘗試切換使用干擾素，部分病人可將病毒完全清除，實現安全停藥。

“在我接觸的患者中，平均每年有10-20名患者能實現臨床治愈，接受干擾素治療后最長有七八年未復發(fā)的”，最讓徐教授印象深刻的是幾年前，一位年輕女性患者，大學剛畢業(yè)，23歲，檢查發(fā)現谷丙轉氨酶（ALT）200多，超出正常上限5倍，為乙肝大三陽。考慮到該患者以后要結婚生子，建議她接受干擾素治療，在治療24周后，“大三陽”轉“小三陽”，繼續(xù)接受治療后表面抗原轉陰，現在這位患者已經停藥四五年，定期復查，情況良好，有表面抗體、DNA陰性、肝功能正常。女孩很感激，現在已經結婚，準備懷孕了。

干擾素“抗病毒+控制免疫”二效合一

據了解，慢乙肝是由乙肝病毒在體內不斷復制而引起的長期進展性、免疫性疾病。因此，在抗病毒時提升機體免疫力，使患者獲得持久的免疫控制，是實現臨床治愈、降低肝硬化、肝癌發(fā)生率的關鍵。

目前，抗病毒治療方法主要有核苷類藥物、干擾素兩大類。前者只能單一抑制病毒，獲得E抗原血清轉換率較低，療效依賴于持續(xù)給藥，一旦停藥，復發(fā)率高于50%。而干擾素治療不僅可以抗病毒，還能激發(fā)人體自身免疫力，使患者有較高和持久的E抗原血清學轉換，實現停藥后持久應答，甚至清除病毒。

徐教授形象地將干擾素的作用機制比作“帶兵殺敵”，病毒是“敵人”，免疫力是“兵力”，核苷類藥物只能減少“敵人”，干擾素在消滅“敵人”的同時還能增強自身“兵力”，“當然更易打勝仗”。

為此，徐教授建議，慢性乙肝患者在條件允許的情況下首選干擾素治療法。根據新版《指南》，ALT動態(tài)上升可判斷慢乙肝治療時機，當ALT水平持續(xù)或間隙升高（即免疫清除期）便是最佳治療時機，此時接受干擾素治療，治愈的希望比較大。

核苷類似物不能輕易停藥，否則易復發(fā)

徐教授還特別談到以往治療中的一個經驗教訓，曾經有一位男性患者，從17歲發(fā)病開始便服用口服藥抗病毒，病情一直穩(wěn)定，DNA陰轉、e抗原血清學轉換，連續(xù)兩次每半年查一次仍然達標，按照當時《指南》規(guī)定完全可以停藥。25歲時，他為了備孕，短暫停藥，結果不到3個月，妻子剛懷上孕，病情突然復發(fā)，最后發(fā)展為重型乙肝，一度被送進ICU搶救，現在雖然命已保住，但肝功能失代償，需要終身治療，也不能換用干擾素療法。

這樣的案例提醒我們，口服抗病毒藥一旦吃上，很難停下來。如果病人為肝硬化患者，則需終身治療。當然患者不應因此害怕口服藥，核苷類似物還是有一定優(yōu)勢的，比如抑制DNA很快，有重癥風險病人尤為適宜，且服用方便，不良反應較輕；缺點是血清學轉換比較慢，服藥時間長，部分患者長期服藥有耐藥風險。不過，按照此類藥物的基本療程規(guī)律，在我國一般很少低于4年的治療時間。否則，由于鞏固時間太短，易發(fā)生復發(fā)。

干擾素治療副作用強，并非人人都適合

必須明確的是，與口服藥相比，干擾素治療法短期內費用較高，副作用也比較明顯，不是所有患者都適用。

據徐教授介紹，使用干擾素治療初期可能會出現流感樣癥狀，比如發(fā)燒頭痛等，這種狀況在注射第一針時尤其明顯，隨著治療進展逐漸減輕。治療過程中還可能伴有胃口下降、消瘦、脫發(fā)、失眠等癥狀，甚至導致患者精神狀態(tài)差，有少數病人出現抑郁傾向。

干擾素通過促進免疫力抑制病毒，會誘發(fā)患者潛在疾病，如糖尿病、甲亢、風濕等，在使用干擾素前，要進行禁忌癥篩查。

徐教授說，有患者因為不了解干擾素可能出現的副作用，誤以為出現發(fā)燒不適癥狀就“不適合”打干擾素，進而放棄這一治療方式�；颊吆歪t(yī)生之間保持良好的溝通很重要，患者出現什么不適，應及時向醫(yī)生詢問。

乙肝可以臨床治愈但不能徹底根治

不過患者需要清醒認識到的是，乙肝可以臨床治愈，但目前還不能實現徹底根治。

2012年歐洲肝病學會指南中明確表示“停藥后持久的表面抗原（HBsAg）清除“是慢性乙肝治療的理想終點研究發(fā)現，經長效干擾素一年的治療能幫助3%-11%慢乙肝患者實現臨床治愈。在最新中國乙肝防治指南中，中國肝病專家沿用歐洲肝病學會的提法，提出乙肝治療的理想的終點是：乙肝患者經過恰當治療，停藥后獲得持久的HBsAg消失，也就是“臨床治愈”。

“徹底根治”尚不能實現，根本原因是乙肝病毒不停復制，我們目前的手段無法徹底清除共價閉合環(huán)狀（ccc）DNA，cccDNA是慢性乙肝持續(xù)感染的元兇，作為病毒復制的中介，其在宿主肝細胞核內以微染色體的形式存在，目前的治療手段難以將其徹底清除，從而達到慢性乙肝的徹底治愈。

另外要提醒的是，如果停藥后HBV DNA和肝功能能夠長期保持正常，就可以認為是臨床治愈了。但這種情況卻很少見，大部分患者在停藥后都會面臨復發(fā)的風險。一旦復發(fā)，就會出現HBV DNA再次升高，并伴有肝功異常，嚴重者則會出現肝衰竭，甚至危及生命。

因此，國內專家共識把長期服藥維持HBV DNA測不到作為基本終點。也就是說，對于大多數乙肝病人而言，長期服用抗病毒藥物，保持HBV DNA陰性、肝功正常，才是最有可能實現的治療目標。只有這樣，才能保證大多數乙肝病人一生不出現肝硬化、肝癌。如果，奢談治愈可能會讓很多乙肝病人糾結于如何盡快停藥，只會讓患者更焦慮，不利于規(guī)范治療。

■健康提示

年輕女性使用干擾素療效更好

干擾素治療法的效果因性別、年齡、免疫水平、病情程度有所差異，徐教授說，“從目前臨床來看，年輕的女性患者，適用干擾素治療，收效會比較明顯”。

為什么這樣說？一方面是受體內激素的影響，女性接受干擾素治療的效果優(yōu)于男性；再則，研究顯示，20、30歲的患者治愈率較高，這個群體通常轉氨酶水平高、免疫功能活躍，有些患者的轉氨酶水平可超過正常上限的5倍以上。干擾素通過激發(fā)人體自身免疫力抑制病毒，免疫力強的患者使用干擾素治療能夠獲得更好的效果，甚至清除病毒，徐教授將這一過程比喻為“火上澆油”。

此外，病毒定量較低、病毒復試能力較弱的患者，使用干擾素治療效果也相對較好，“同樣的兵力，敵人少了，更容易打勝仗嘛”，徐教授如是說。（記者李劼 實習生錢晨）